Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.
Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Распределение
В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 9 л/м2. Связывание с белками плазмы – около 81%.
Метаболизм
Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Выведение
Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек. В первые 24 ч после введения 70-90% препарата выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При выраженной почечной недостаточности связывание пеметрекседа с белками плазмы не изменяется.
— местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;
— злокачественная мезотелиома плевры.
Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.
Местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.
Поддерживающая химиотерапия у больных с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии, основанной на производных платины. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры
Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта® - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта® в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата Алимта®
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта®, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие ее суточную потребность. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.
Наблюдение
Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед введением каждой дозы по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки функций почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови.
Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл, число тромбоцитов - ≥100 000 клеток/мкл, концентрация общего билирубина - ≤1.5 раза от ВГН, уровень ЩФ, АСТ, АЛТ ≤3 раз от ВГН или ≤ 5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по снижениюдозы
Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.
Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1.
| Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина | |
| Гематологическая токсичность | Коррекция дозы |
| Минимальное содержание нейтрофилов <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ≥50 000 клеток/мкл | 75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) |
| Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов | 75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) |
| Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов | 50% от предыдущей дозы(пеметрексед и цисплатин) |
a эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ степени 2 в соответствии с критериями общей токсичности Национального Института рака (NCI-CTC).
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени терапию необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
| Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина | ||
| Негематологическая токсичность a,b | Доза Алимты (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки | 75% от предыдущей дозы | 75% от предыдущей дозы |
| Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени | 75% от предыдущей дозы | 75% от предыдущей дозы |
| Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени | 50% от предыдущей дозы | 100% от предыдущей дозы |
a Согласно критериям NCI-CTC
b исключая нейротоксичность
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени лечение необходимо отменить.
| Режим дозирования препарата Алимта® (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина | ||
| Степень нейротоксичности | Доза Алимты (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| 0-1 | 100% от предыдущей дозы | 100% от предыдущей дозы |
| 2 | 100% от предыдущей дозы | 50% от предыдущей дозы |
Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
У пациентов с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).
Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации поприготовлению раствора для инфузий
В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида.
Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.
Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида.
Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
Полученный раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 ч при условии хранения при температуре от 2 до 8°C, т.к. Алимта® и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥ 0.1% и < 1%), редко (< 0.1%).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - повышение активности АЛТ и АСТ, запор, боли в животе.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, многоформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (< 0.1%).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и АСТ; нечасто - повышение активности ГГТ.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная невропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение КК, почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - боли в грудной клетке.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (<0.1%).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и АСТ.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - многоформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная и моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в соответствии со следующей частотой: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥ 0.1% и < 1%), редко (< 0.1%).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь, алопеция.
Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение КК; часто - почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто - боли в грудной клетке.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные побочные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.
Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.
В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в т.ч. кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).
По результатам клинических исследований приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.
Постмаркетинговые данные
Нечасто - отеки, ишемия конечностей в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.
— миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл, тромбоцитов <100 000/мкл);
— выраженная почечная недостаточность (КК <45 мл/мин);
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
— одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки;
— повышенная чувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени, при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.
Симптомы: возможно угнетение костномозгового кроветворения, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.
В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.
Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината или фолиновой кислоты.
Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3 типа).
Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими как аминогликозиды, "петлевые" диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) и/или веществами, выводящимися почками посредством канальцевой секреции (например, пробенецид) может привести к снижению клиренса пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс производных платины не нарушается при применении пеметрекседа.
Применение НПВС в высоких дозах (например, ибупрофена более 1600 мг/сут или ацетилсалициловой кислоты более 1300 мг/сут) одновременно с терапией пеметрекседом даже у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥ 80 мл/мин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и усилению его побочного действия.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) не рекомендуется применение НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения.
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2 (пироксикам, рофекоксиб), пациенты с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней перед введением Алимты, в день введения и в течение 2 дней после введения. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.
При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами следует регулярно контролировать MHO.
Фармацевтическое взаимодействие
Пеметрексед несовместим с раствором Рингера-лактата и раствором Рингера.
Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется (за исключением 0.9% раствора натрия хлорида).
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С. Срок годности - 3 года.
Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 2° до 8°C не более 24 ч.
Препарат Алимта® следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа.
Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.
Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени.
Назначение дексаметазона (или его аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность дерматологических реакций.
Влияние наличия выпота в серозных полостях (асцита или плеврита) на действие пеметрекседа окончательно не известно. У пациентов с выпотом в серозных полостях, находящихся в стабильном состоянии, не было отмечено различий в концентрациях пеметрекседа в плазме, вводимого в стандартной дозе, или его клиренса по сравнению с пациентами без такового выпота. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования выпота перед началом лечения пеметрекседом, однако это не является обязательным условием.
Во время терапии пеметрекседом и как минимум в течение 6 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние пеметрекседа на способность к управлению транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому таким пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.