Антиандрогенный нестероидный препарат с противоопухолевой активностью. Представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (11)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью.
Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.
У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического синдрома "отмены антиандрогенов".
Всасывание
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.
При ежедневном приеме 150 мг бикалутамида Css (11)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сут. При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 150 мг Css (R)- энантиомера в плазме составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99 % всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)- энантиомер.
Распределение
Связывание с белками плазмы для рацемической смеси - 96%, для (Я)-энантиомера 99.6%.
Метаболизм
Интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования коньюгатов с глюкуроновой кислотой.
Выведение
Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. З)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (11)-энантиомера, T1/2 последнего - около 7 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика (11)-энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, легкого или среднего нарушения функции печени. Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (11)-энантиомера из плазмы.
— распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон) или хирургической кастрацией;
— местно-распространенный рак предстательной железы (Т3-Т4, любая N, МО; Т1-Т2, N+, МО) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
— местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.
Взрослым и пожилым мужчинам
При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией внутрь по 50 мг (1 таб. по 50 мг) 1 раз/сут. Лечение Билумидом необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.
При местнораспространенном раке предстательной железы внутрь по 150 мг (1 таб. по 150 мг или 3 таб. по 50 мг) 1 раз/сут. Билумид следует принимать длительно, как минимум, в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания применение препарата следует прекратить.
При нарушении функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
При легком нарушении функции печени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>10%) - диарея, тошнота, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестаз и желтуха (описанные изменения функции печени носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата); редко (>0.1% и <1%) - при применении препарата в суточной дозе 150 мг возможны боль в животе, диспепсия; очень редко (>0.01% и <0.1%) - рвота, печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с приемом бикалутамида достоверно не установлена).
Со стороны репродуктивной системы: очень часто (>10%) - гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, "приливы" жара; часто (>1% и <10%) - снижение полового влечения, сексуальные дисфункции, прибавка в весе.
Со стороны ЦНС: часто (>1% и <10%) - астения; редко (>0.1% и <1%) - при применении препарата в суточной дозе 150 мг возможна депрессия.
Дерматологические реакции: часто (>1% и <10%) - при применении препарата в суточной дозе 150 мг - алопеция или восстановление роста волос; очень редко (>0.01% и <0.1%) - сухость кожи (при применении препарата в суточной дозе 150 мг сухость кожи наблюдается часто)
Аллергические реакции: часто (>1% и <10%) - зуд; редко (>0.1% и <1%) - реакции повышенной чувствительности (в т.ч. ангионевротический отек, крапивница).
Прочие: редко (>0.1% и <1%) - интерстициальные легочные заболевания, при применении препарата в суточной дозе 150 мг - гематурия.
При одновременном применении бикалутамида и аналогов ГнРГ с частотой >1% могут наблюдаться также следующие побочные явления (причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена, некоторые из отмеченных побочных эффектов встречались у пожилых пациентов):
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, сухость во рту, диспепсия, запор, метеоризм.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, бессонница, повышенная сонливость.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Со стороны мочевыделительной системы: сексуальная дисфункция, никтурия.
Со стороны системы кроветворения: анемия.
Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, повышенная потливость, гирсутизм.
Прочие: сахарный диабет, гипергликемия, повышение/снижение массы тела, боль в животе, боль в груди, боль в тазовой области, озноб.
— одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Билумид не назначают женщинам и детям.
С осторожностью следует применять препарат принарушениях функции печени.
Билумид не назначают женщинам.
Случаи передозировки препарата Билумид у человека не описаны.
Лечение: симптоматическое. Специфического антидота не существует. Проведение диализа неэффективно, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и контроль жизненноважных функций организма.
Нет данных о фармакодинамическом или фармакокинетическом взаимодействии между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.
В исследованиях in vitro показано, что (11)-энантиомер бикалутамида является ингибитором CYP3A4, в меньшей степени влияет на активность изоферментов CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при применении бикалутамида в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, AUC мидазолама увеличивалась на 80%.
Препарат несовместим с терфенадином, астемизолом и цизапридом.
Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития нежелательных реакций.
После начала применения или отмены бикалутамида следует проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.
Одновременное применение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных средств (например, с циметидином или кетоконазолом) может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.
Бикалутамид усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, варфарина (конкуренция за связь с белками).
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.
Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и его кумуляции у пациентов с нарушением функции печени, следует периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых 6 месяцев лечения бикалутамидом. В случае развития выраженных изменений функции печени прием Билумида необходимо прекратить.
У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения Билумидом.
При назначении Билумида пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, следует регулярно контролировать протромбиновое время.
Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности изофермента CYP3A4, следует проявлять осторожность при одновременном назначении Билумида с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.
Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что таблетка Билумида по 50 мг содержит 55.2 мг лактозы, а таблетка по 150 мг содержит 165.6 мг лактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Билумид не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.