Флугарда® содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминировапшо аденозиндезамнназой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А. который, захватыпаясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitroпоказали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и амоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.
Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропений и изменения гематокрита - дозозависима.
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилирустся до пуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови - незначительная.
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорплируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лсйкемичсских клетках была также значительно выше, чем его Cmax вплазме, что указывает на кумуляцию вещестпа в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-ЛТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч. После приема внутрь Cmax (20-30% от концентрации, определяемой к концу в/в инфузии) в крови наблюдается через 1-2 ч. Биодоступность составляет 50-65%. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает AUC и снижает Tmax (время достижения Cmax) и Cmax, не изменяет T1/2. При хронической почечной недостаточности клиренс его снижается.
— В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
— неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НСЗ);
— фолликулярные В-клеточные лимфомы;
— лимфомы из клеток мантийной зоны.
Рекомендованная доза для приёма внутрь составляет 40 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. В таблице приведены рекомендации для определения количества таблеток для приема, в зависимости от площади поверхности тела (ППТ):
| Рекомендуемое количество таблеток в зависимости площади поверхности тела пациента | ||
| ППТ | Общая доза 40 мг/м2 | Количество таблеток, мг |
| 0.75-0.88 | 30-35 мг | 3 (30 мг) |
| 0.89-1.13 | 36-45 мг | 4 (40 мг) |
| 1.14-1.38 | 46-55 мг | 5 (50 мг) |
| 1.39-1.63 | 56-65 мг | 6 (60 мг) |
| 1.64-1.88 | 66-75 мг | 7 (70 мг) |
| 1.89-2.13 | 76-85 мг | 8 (80 мг) |
| 2.14-2.38 | 86-95 мг | 9 (90 мг) |
| 2.39-2.50 | 96-100 мг | 10 (100 мг) |
Таблетки можно принимать как на пустой желудок, так и одновременно с приёмом пищи. Таблетки следует глотать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой.
Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.
Препарат Флугарда® следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.
Коррекция режима дозирования
Пациенты с нарушением функции почек
При КК от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%. При проведении терапии у таких пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность у данной категории пациентов.
Гематологическая токсичность
Если в начале последующего цикла наблюдается выраженное снижение абсолютного числа иейтрофилов и/или тромбоцитов, запланированный цикл лечения следует отложить до тех нор, пока число нейтрофнлов не достигнет 1.0×109/л, а тромбоцитов - 100×109/л и выше. Лечение может быть отложено максимально на две недели. Если абсолютное число нейтрофилов и тромбоцитов не достигло указанных значении по истечении двух педель, лечение должно быть продолжено с использованием сниженной дозы в соответствии с таблицей ниже.
| Абсолютное число нейтрофилов (109/л) | Число тромбоцитов (109/л) | Доза препарата |
| 0.5-1 | 50-100 | 30 мг/м2/дснь |
| <0.5 | <50 | 20 мг/м2/дснь |
Если тромбоцитопения связана с основным заболеванием, коррекция дозы препарата не требуется.
Применение у особых групп пациентов
Дети
Эффективность и безопасность у детей не изучена.
Пожилые пациенты
Т.к. имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.
Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина, в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (<10->1%), нечасто (<1%->0.1%), редко (<0.1%->0.01%), частота неизвестна.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто - присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпес и Эпштейна-Барр, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко -лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто - нейтропения, тромбоцитоисния и анемия; часто - миелосупрессия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто - аутоиммунные нарушения (и т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцптопепнческая пурпура, пемфигус, синдром Энанеа, приобретенная гемофилия).
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорскеия. стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто - периферическая нейропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто - нарушение зрения; редко - неврит зрительного нерва, нейропатия зрительного нерва и слепота.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Нарушения со стороны сердца
Редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко - геморрагический цистит.
Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей
Часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющего рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто - озноб, недомогание, отеки.
Доброкачественные, злокачественные и неутичнениые новообразовании (включая кисты и полипы)
У пациентов, получавших флударабпн до, после или одновременно алкилирующими цитостатическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, в редких случаях паблюдись миелодиспластичсский синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Пострсгистрациоппые данные
Нарушения со стороны нервной системы
Частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Нарушения со стороны сосудов
Частота неизвестна - кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение).
— повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
— нарушение функции почек с КК<30 мл/мин;
— декомпенсированная гемолитическая анемия;
— беременность и период кормления грудью;
— детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).
С осторожностью
Флугарда® должна применяться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе, больным старше 75 лет, больным с почечной недостаточностью (КК - 30-70 мл/мин), больным с печеночной недостаточностью, больным с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Применение у беременных женщин и в период лактации противопоказано. Также беременным женщинам запрещается работать с препаратом.
Высокие дозы флударабина вызывают необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. Применение флударабина в дозах, в 4 раза превышающих рекомендованные (95 мг/м2/сут в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичность появлялись на 21-60 день после введения последней дозы.
Применение в дозах, превышающие рекомендуемые, также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Специфические антидоты при передозировке флударабина неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.
Использование флударабина в комбинации с пентостатином(дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности, поэтому применение препарата Флугарда® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.
Дипиридамол пли другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.
При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с хроническим лимфолейкозом и острым миелоидным лейкозом наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные пиковые концентрации и внутриклеточные AUC метаболита цнтарабнна - арабинознла цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цнтозинтрифосфата не изменялись.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность у данной категории пациентов.
Препарат следует с осторожностью применять больным с почечной недостаточностью (КК - 30-70 мл/мин).
При КК от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%. При проведении терапии у таких пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
Лечение препаратом Флугарда® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
При терапии препаратом Флугарда® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопепии, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг функции ЦНС, с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение костного мозга носит обычно обратимый характер. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-23 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопенпии составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные чпизоды были выявлены как у предлеченных, так и нелеченных пациентов. Эффекты длительного применения флударабина на ЦНС неизвестны. При терапии препаратом Флугарда® рекомендуется производить контроль показателей ЦНС, в связи с возможной нейротоксичностью препарата, которая описана при терапии флударабином в высоких дозах. В рамках пострегистрационного опыта применения флударабина зарегистрированы случаи развития лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабина удовлетворительно переносится пациентами.
На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях, приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.
Вольные, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.
В редких случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилируюшими цнтостатическими средствами, ингибиторами топопзомеразы или радиотерапией, наблюдались наблюдись мнелодиспластический синдром (МДС)/острый мнелоидный лейкоз (ОМЛ). При ионотерапии флударабином МДС/ОМЛ не наблюдались. Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом флударабином, следует переливать только облученную кровь.
Сообщалось о единичных случаях развитии рака кожи, а также усиления роста уже имеющегося рака кожи, во время или после лечения флударабином.
Так как Флугарда® может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития тгого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у больных пожилого возраста (старше 75 лет), флударабин в этом возрасте должен применяться с осторожностью.
Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
Фертильпые женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.
Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Меры предосторожности при применении
При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксическнх препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять па способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.