Форкокс представляет собой комбинированный препарат, содержащий фиксированные количества рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола.
Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии туберкулеза.
Рифампицин
Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное действие, как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы.
Изониазид
Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро.
Пиразинамид
Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Предполагается, что для проявления бактерицидной активности этого препарата необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму - пиразиновую кислоту.
Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosisк пиразинамиду зависит от активности этого фермента, которую можно измерить Invitro, оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях рН МИК пиризинамида in vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микооактерии.
Этамбутол
Этамбутол - это бактериостатический препарат, который эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis, резистентных к другим противотуберкулезным препаратам. Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколевых кислот. Этамбутол активен практически против всех штаммов Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis, а также против Mycobacterium kansasii.
Рифампицин
После приема препарата Форкокс здоровыми взрослыми Cmax рифампицина в плазме достигает 7.84 мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, снижается на 30%. Cmax рифампицина в плазме достигается через 2 ч. Рифимпицин широко распределяется в организме, быстро проникая в органы и ткани (наибольшая концентрация создается в печени и почках), также проникает в костную ткань. Концентрация в слюне составляет 20% от плазменной. Рифампицин проникает через ГЭБ только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода - 33% от концентрации в плазме матери) и в грудное молоко (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата). Примерно 80% принятой дозы связывается с белками плазмы. T1/2 рифампицина составляет, в среднем, 3.35±0.66 ч. Рифампицин метаболизируется в печени до фармакологически активного дезацетилрифампицина, выводится из организма почками (до 30% принятой дозы).
Изониазид
После приема препарата Форкокс здоровыми взрослыми Cmax изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч. T1/2 изониазида из плазмы составляет 2-6 ч. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования. Кажущийся Vd изониазида составляет 61% от массы тела. Изониазид присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях и биологических жидкостях, включая спинномозговую жидкость. До 95% принятой дозы изониазида выводится почками в течение 24 ч, остальное выводится через кишечник. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.
Пиразинамид
После приема препарата Форкокс здоровыми взрослыми Cmax пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 ч. T1/2 пиразинамида составляет 10-24 ч. Препарат широко распределяется в организме, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая спинномозговую жидкость. Его концентрации в спиномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови. В печени пиразинамид превращается в главный активный метаболит - пиразиновую кислоту. Примерно 30-40% принятой дозы выводится почками в виде пиразиновой кислоты и 3.4% в виде неизмененного пиразинамида.
Этамбутол
После приема препарата Форкокс здоровыми взрослыми Cmax этамбутола в плазме достигает 3.45 мкг/мл через 2 ч. Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале T1/2 составляет 4 ч и затем 10 ч. Этамбутол хорошо проникает в ткани и органы (в спинномозговую жидкость только при менингите). Примерно 50-70% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде, а остальная часть - в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов. Средний объем распределения составляет 3.89 л/кг. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительная часть принятой дозы метаболизируется в печени и, возможно, в других тканях. Метаболит выводится почками. У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.
— нарушения зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз);
— эпилепсия и склонность к судорожным припадкам, перенесенный ранее полиомиелит;
— нарушения функции печени и почек, подагра, желтуха, острый гепатит;
— тромбофлебит, выраженный атеросклероз;
— повышенная чувствительность к любому ингредиенту этого препарата.
С осторожностью: при беременности и лактации, детям до 13 лет, лицам пожилого возраста, при психозе, подагре.
Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая невропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, в/в - барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диурегики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.
Рифампицин
Рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов.
Антациды, опиаты снижают биодоступность рифампицина.
Рифампицин снижает активность пероральных гипогликемических препаратов, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, мексилетина), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, интроконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, эналаприла и циметидина.
Изониазид
Изониазид усиливает эффекты фенитоина, такие как сонливость и атаксия.
Преднизолон может существенно снижать конценграцию изониазида в плазме крови у медленых и быстрых ацетиляторов, но этот эффект более выражен у медленных ацетиляторов. Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени.
Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), назначают спустя четыре часа после приема изониазида. Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.
Изониазид снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, толазомида, витамина В1 (усиливает его экскрецию); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание цинка в крови (увеличивает его выведение).
Этамбутол
Гидроксид алюминия нарушает абсорбцию этамбутола, и поэтому необходимо использовать альтернативные антациды.
При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола.
Пиразинамид
Пиразинамид несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.
Перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает в себя определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения и офтальмоскопию. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Прогрессирующее ухудшение зрения во время лечения следует рассматривать как побочный эффект приема препарата Форкокс. Подобное нарушение со стороны органа зрения, в основном, обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.
При назначении препарата следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.
В последнем триместре беременности Форкокс следует назначать с витамином К, т.к. рифампицин может вызвать постнатальные геморрагии у матери и плода. Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачем.
Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.
В период лечения не следует применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.
Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста, в связи с повышенным риском развития токсических явлений.
Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.
Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению зуда кожных покровов, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазида, что влияет на метаболизм терамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).
Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.