Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I . В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.
Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы. Распределение препарата в плазме двух- или трехфазное. Объем распределения - 157 л/м2. Cmax иринотекана и SN-38 достигается к концу в/в инфузий в рекомендованной дозе 350 мг/м2 и составляет 7.7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а AUC - 34 мкг-ч/мл и 451 нг-ч/мл. Метаболизируется в основном в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38. Связь с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%. Средний T1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. Среднее значение плазменного клиренса - 15 л/ч/м2. С мочой в течение 24 ч выделяется в среднем 20% неизмененного препарата и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% препарата, как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида. Фторурацил и кальция фолинат не влияют на фармакокинетику иринотекана.
Местнораспространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:
— в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
— в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.
Препарат предназначен только для взрослых.
Иринотекан вводится в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.
При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
В режиме монотерапии: Иринотекан применяется в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели.
В составе комбинированной химиотерапии доза Иринотекана составляет:
— с фторурацилом и кальция фолинатом при еженедельном введении - 80 мг/м2;
— при введении путем продолжительной инфузии 1 раз/2 недели - 180 мг/м2;
— в комбинации со струйным введением фторурацила и кальция фолината - 125 мг/м еженедельно.
Дозы и режим введения фторурацила и кальция фолината подробно описаны в специальной литературе.
Введение Иринотекана не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1 -2 недели.
При развитии на фоне лечения выраженного угнетения костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл), фебрильной нейтропении (количество нейтрофилов 1000/мкл крови и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38°С), инфекционных осложнений, тяжелой диареи, или другой негематологической токсичности 3-4 степени, последующие дозы Иринотекана и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.
Больные с нарушением функции печени. При уровне билирубина в сыворотке крови превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза - лечение Иринотеканом следует прекратить.
Больные с нарушением функции почек. Лечение Иринотеканом проводить не рекомендуется, так как данные по применению иринотекана у этой категории пациентов отсутствуют.
Больные пожилого возраста. Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий.
Необходимое количество препарата разбавить в 250 мл 0.5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка, препарат должен быть уничтожен. Раствор должен быть использован сразу же после разведения.
Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (например, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Иринотекана может быть использован, в случае хранения при комнатной температуре, в течение 12 ч (включая время инфузий) и, в случае хранения при температуре 2-8°С, в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения наблюдается в среднем у 80% больных, в том числе у половины из них отмечается снижение нейтрофилов менее 1000 клеток в 1 мкл. Восстановление числа нейтрофилов обычно наблюдается через 7-20 дней от начала лечения. Анемия различной степени тяжести встречается в среднем у 60% больных, тромбоцитопения - у 7% пациентов. Описан один случай тромбоцитопении с образованием антитромбоцитарных антител.
Со стороны системы пищеварения: поздняя диарея, возникающая более чем через 24 ч (в среднем через 5 дней) после введения препарата является ограничивающим дозу токсическим проявлением и наблюдается приблизительно у 87% пациентов, при этом тяжелой степени - у 38 %. Тошнота и рвота возникает обычно в первый день введения или спустя 24 ч у 85% пациентов. Сообщалось о развитии обезвоживания на фоне рвоты и диареи, очень редко с развитием почечной недостаточности, гипотензии и сердечной недостаточности. Возможны боли в животе, анорексия, мукозиты, запор.
Острый холинергический синдром: наблюдается у 9% больных в течение первых 24 ч после введения препарата и проявляется диареей, болями в животе, усиленным потоотделением, миозом, расстройством зрения, слезотечением, слюнотечением, снижением артериального давления, головокружением, ознобом и общим недомоганием.
Со стороны центральной нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь и очень редко - развитие анафилактического шока.
Прочие: одышка, повышение температуры тела, местные реакции.
— хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
— выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
— уровень билирубина в сыворотке крови, превышающий более чем в 1.5 раза ВГН;
— общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ >2;
— беременность и период кормления грудью;
— детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют);
— повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата.
С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи).
Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.
Основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея. Специфический антидот к иринотекану неизвестен. Лечение симптоматическое. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.
Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).
При совместном применении иринотекана с глюкокортикостероидными препаратами (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или с непереносимостью глюкозы) и лимфоцитопении.
При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты.
Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.
При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя ( Hypericum perforatum ), а также с противоэпилептическими препаратами индукторами CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.
Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором ферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.
Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.
Какие-либо специальные инструкции по применению иринотекана у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.
Лечение Иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.
Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия препарата, обычно отмечается не ранее 24 ч после введения иринотекана (у большинства больных в среднем через 5 дней). При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение антидиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг в первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкого кишечника. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован в отделение интенсивной терапии для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч необходимо начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь. При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к антидиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия.
В период лечения иринотеканом не следует принимать препараты на основе зверобоя (Hypericum perforatum ), противоэпилептические препараты (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), атазанавир и кетоконазол, которые изменяют клиренс иринотекана. Лоперамид не следует назначать профилактически, в том числе больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений иринотекана.
Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.
При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.
Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥ 38°С и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.
Острый холинергический синдром, обычно возникающий во время введения препарата или в первые 24 ч после введения, быстро и эффективно купируется подкожным введением 0.25 мг атропина (соблюдать осторожность у больных с бронхиальной астмой).
Лекарственная форма препарата в качестве вспомогательного вещества содержит сорбитол, в связи с чем Иринотекан нельзя применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Во время лечения Иринотеканом и, по крайней мере, в течение трех месяцев после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.
При попадании Иринотекана на кожу или слизистые оболочки кожу следует немедленно промыть водой с мылом, слизистые оболочки просто водой.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения препарата. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.