Антиагрегантное средство. Избирательно уменьшает связывание аденозина дифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина Ilb/IIIaпод действием АДФ, нарушая агрегацию тромбоцитов.
Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).
Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. При длительном назначении терапевтических доз клопидогрела (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). После окончания лечения эффект клопидогрела на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.
Всасывание
Абсорбция и биодоступность препарата высокая. После повторного перорального приема дозы 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Концентрация основного соединения в плазме низкая, через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно).
Метаболизм
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит является неактивным и составляет около 85 % циркулирующего в плазме соединения. Сmах данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается через час после приема. Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от дозы) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациетов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит образуется путем окисления клопидогрела и последующего гидролиза. Окислительная ступень регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450: 2В6 и ЗА4. Активный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами и подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Выведение
Около 50% препарата выделяется почками с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч после введения. Т1/2 основного метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%
Фармакокинетика особых групп
Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного, метаболита - 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ех vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента СYP2C19 представлены в таблице.
| Частота встречаемости фенотипа и генотипа изофермента СYP2C19 Частота % | |||
| Европеоиды (п=1356) | Негроиды (п=966) | Монголоиды (п=573) | |
| Интенсивный метаболизм изофермента CYP2C19*1/*1 | 74 | 66 | 38 |
| Промежуточный метаболизм изоферментаCYP2C19* 1/*2 или.*1/*3 | 26 | 29 | 50 |
| Сниженный метаболизм изофермента CYP2C19*2/*2 или *2/*3 или *3/*3 | 2 | 4 | 14 |
Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела была исследована у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение Сmах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы в 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности. Ослабленный антитромбоцитарный ответ на прием клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 исследовании на 4520 субъектах. Относительная разница в антитромбоцитарном ответе между группами с разным генотипом отличалась по исследованиям из-за использования различных методов оценки ответа, но была больше 30%. Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрационных клинических исследованиях (исследование CLARITY- TIMI28 (п=465) и TRITON-TTMI38 (п=1477) и 5 когортных исследований (п=6489). В CLAR1TY-TIMI28 и в одном из когортных исследованиях (Trenk, п=765) частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITON- TIMI38 и трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, п=3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть) или тромбирование стента по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, п=2208) увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом.
Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.
Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.
— профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий;
— в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.
Внутрь, независимо от приема пищи.
Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий - по 75 мг 1 раз/сут.
У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.
Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) - начинают с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг/сут, рекомендуемая доза - 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения - до 1 года. Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) - по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).
Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 нед. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.
Клопидогрел, как правило, хорошо переносится. Нежелательные явления редко требуют отмены лечения клопидогрелом.
Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропепия, в т.ч. выраженная; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.
Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, сывороточная болезнь.
Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса.
Со стороны органов чувств: нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву глаза, сетчатку; редко – вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто - язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.
Со стороны кожных покровов: часто - подкожные кровоизлияния; нечасто - кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, гиперкреатининемия.
Местные реакции: часто - кровотечения в месте инъекции.
Лабораторные показатели: нечасто - удлинение времени кровотечения.
Прочие: очень редко – лихорадка.
— гиперчувствительность;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
— беременность и период грудного вскармливания;
— детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в т.ч. травмы, операции), склонность к кровотечениям, одновременный прием АСК, варфарина, НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, наследственное снижение функции изофермента CYP2C19.
Применение клопидогрела противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Симптомы: удлинение времени кровотечения, геморрагические осложнения.
Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усиливать интенсивность кровотечений, поэтому такую комбинацию применять не рекомендуется.
Ацетилсалициловая кислота не изменяет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, вызываемую клопидогрелом. Клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислотына коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов, поэтому при совместном применении этих препаратов необходимо соблюдать осторожность.
Назначение блокаторов IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).
Одновременное применение гепарина не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел при совместном приеме не изменяет потребности в гепарине и действия гепарина на свертывание крови. Однако, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
НПВП:в клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.
Комбинированное применение с другими препаратами:не выявлено значимых клинических взаимодействий при одновременном назначении клопидогрела и таких препаратов, как атенолол, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гиполипидемические средства, нифедипин, дигоксин, фенобарбитал, циметидин, эстрогены, теофиллин, фенитоин, толбутамид. Клопидогрел ингибирует активность фермента CYP2C9 системы цитохрома Р450 при одновременном применении с препаратами, которые метаболизируются при участии данного фермента (фенитоин, толбутамин), поэтому возможно их повышение в плазме крови. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих систему CYP2C19 (например, омепразол), не рекомендуется. Антациды не влияют на всасывание клопидогрела.
Одновременный прием клопидогрела с пищей и питьем: прием пищи не оказывает никакого влияния. Клопидогрел можно принимать независимо от приема пищи.
По рецепту.
Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.
Срок годности - 2,5 года.
Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Опыт применения у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (активное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней. Препараты, содержащие гидрогенезированное касторовое масло, могут вызывать диспепсию и диарею.
Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмафёрез.
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Опыт применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и/или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.
Особенности действия препарата при первом приеме или при его отмене
Никаких особенностей действия при первом приеме или отмене клопидогрела не зарегистрировано. Никаких специальных действий врача (фельдшера) или пациента при пропуске одной или нескольких доз препарата не требуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.