Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE).
Пациенты с атонической бронхиальной астмой
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы препарата Ксолар и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE(связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены препарата Ксолар.
При применении препарата Ксолар у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар у детей в возрасте от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
В другом исследовании на фоне приема препарата Ксолар в течение 28 недель у детей в возрасте от 6 до 12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии по сравнению с группой плацебо.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении количества тсвободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается.
Кроме того, считается, что снижение уровня циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток, содержащихся в коже, a FcεRI - рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
В клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей, также как и у пациентов с атопической бронхиальной астмой, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению содержания свободного IgE и повышению содержания общего IgE. Максимальное снижение содержания свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного введения первой дозы препарата Ксолар.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, содержание свободного IgE в сыворотке крови перед
введением очередной дозы поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Содержание общего IgE в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб- IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, содержание общего IgE в сыворотке крови на 12 неделе от начала лечения было в 2-3 раза выше, по сравнению с таковым до лечения и поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. После отмены препарата Ксолар, в течение 16 недель последующего наблюдения,
содержание общего IgE снижалось, а содержание свободного IgE увеличивалось, в направлении исходных значений.
При применении препарата Ксолар в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с хронической идиопатической крапивницей наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.
Кроме того, препарат Ксолар, применяемый в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с хронической крапивницей), а также индексом DLQI (дерматологический индекс качества жизни).
Всасывание
После п/к введения больным бронхиальной астмой абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.
Пациенты с атонической бронхиальной астмой
После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней.
После многократного введения омализумаба AUC в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
Пациенты с хронической идиопатичесной крапивницей
После однократного п/к введения взрослым и подросткам с хронической идиопатической крапивницей всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8
дней. При применении омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной подкожной инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация
омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели.
Распределение
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон.
В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Пациенты с атонической бронхиальной астмой
У пациентов с атонической бронхиальной астмой после п/к введения препарата кажущийся Vd омализумаба составлял 78±32 мл/кг.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атонической бронхиальной астмой.
Выведение
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
У пациентов с бронхиальной астмой Т1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2.4±1.1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с хронической идиопатической крапивницей Т1/2 омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, ИМТ, исходное содержание IgE, аутоиммунные антитела к FceRI -рецептору, одновременное применение лекарственных средств.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
У пациентов с бронхиальной астмойне требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет),
расовой или этнической принадлежности, пола пациента и ИМТ.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
У пациентов с хронической идиопатической крапивницей не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, ИМТ, исходного содержания IgE, аутоиммунных антител к FcεRI -рецептору или одновременного применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
Нарушения функции почек и печени
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической бронхиальной астмой или хронической идиопатической крапивницей и нарушениями функции почек или печени не изучались. Т.к. метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, то нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у данной категории больных.
— лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируется применением ГКС, у пациентов в возрасте 6 лет и старше;
— лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше.
Ксолар вводят только п/к. Препарат не применяют в/в или в/м.
Атопическая бронхиальная астма
Дозу Ксолара и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела пациента (кг) рекомендуемая доза препарата составляет от 75 мг до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели (таблицы 2 и 3).
Препарат Ксолар не следует применять пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона значений в таблице по дозированию.
Определение количества флаконов, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар в зависимости от дозы представлены в таблице 1.
Таблица 1. Количество флаконов, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы
| Доза (мг) | Количество флаконов | Количество инъекций | Общий объем раствора (мл) |
| 75 | 1 | 1 | 0.6 |
| 150 | 1 | 1 | 1.2 |
| 225 | 2 | 2 | 1.8 |
| 300 | 2 | 2 | 2.4 |
| 375 | 3 | 3 | 3.0 |
| 450 | 3 | 3 | 3.6 |
| 525 | 3 | 4 | 4.2 |
| 600 | 4 | 4 | 4.8 |
Расчет объема препарата для каждой дозы
При разведении одного флакона препарата Ксолар получается 1.2 мл раствора для п/к введения.
Для дозы 75 мг: одна инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 150 мг: одна инъекция - 1.2 мл раствора омализумаба.
Для дозы 225 мг: первая инъекция - 1.2 мл раствора омализумаба; вторая инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 300 мг: две инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.
Для дозы 375 мг: первая и вторая п/к инъекции по 1.2 мл раствора омализумаба каждая; третья п/к инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 450 мг: три инъекции по 1.2 мл раствора омализумаба каждая.
Для дозы 525 мг: первая, вторая и третья п/к инъекции по 1.2 мл раствора омализумаба каждая; четвертая п/к инъекция - 0.6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 600 мг: четыре инъекции по 1.2 мл раствора омализумаба каждая.
Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
Дозы препарата Ксолар следует корректировать при значительных изменениях массы тела (таблицы 2,3).
Схемы определения дозы
Таблица 2. Расчет дозы препарата Ксолар (мг) для п/к введения каждые 4 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) | Масса тела (кг) | ||||
| >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | Назначается каждые 2 недели (см. таблицу 2) | |
| >400-500 | 225 | 300 | |||
| >500-600 | 300 | 300 | |||
| >600-700 | 300 | ||||
Таблица 2 (продолжение). Расчет дозы препарата Ксолар (мг) для п/к введения каждые 4 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) | Масса тела (кг) | ||||
| >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | |
| ≥30-100 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 300 | 300 | 300 | ||
| >200-300 | Назначается каждые 2 недели (см. таблицу 2) | ||||
| >300-400 | |||||
| >400-500 | |||||
| >500-600 | |||||
| >600-700 | |||||
Таблица 3. Расчет дозы препарата Ксолар (мг) для п/к введения каждые 2 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) | Масса тела (кг) | |||||
| >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | |
| ≥30-100 | ||||||
| >100-200 | ||||||
| >200-300 | 225 | |||||
| >300-400 | 225 | 225 | 225 | |||
| >400-500 | 225 | 225 | 300 | 300 | ||
| >500-600 | 225 | 300 | 300 | 375 | ||
| >600-700 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | |
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 |
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 |
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 |
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | |
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | |
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | ||
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 |
Таблица 3 (продолжение). Расчет дозы препарата Ксолар (мг) для п/к введения каждые 2 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) | Масса тела (кг) | ||||
| >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | >150-200 | |
| ≥30-100 | 225 | ||||
| >100-200 | 225 | 300 | 375 | ||
| >200-300 | 225 | 225 | 300 | 375 | 525 |
| >300-400 | 300 | 300 | 450 | 525 | |
| >400-500 | 375 | 375 | 525 | 600 | |
| >500-600 | 450 | 450 | 600 | ||
| >600-700 | 450 | 525 | |||
| >700-800 | 525 | 600 | |||
| >800-900 | 600 | ||||
| >900-1000 | |||||
| >1000-1100 | |||||
| >1100-1200 | |||||
| >1200-1300 | |||||
| >1300-1500 |
При применении препарата Ксолар в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар следует проводить по крайней мере, через 12 недель лечения препаратом.
Препарата Ксолар предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно.
Хроническая идиопатическая крапивница
Рекомендуемая доза препарата Ксолар составляет 300 мг каждые 4 недели в виде подкожной инъекции. Рекомендуется периодическая оценка лечащим врачом необходимости продолжения лечения. Опыт длительного применения омализумаба в клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей ограничен.
Применение у детей и подростков
Препарат Ксолар не рекомендуется для применения у пациентов с атопической бронхиальной астмой в возрасте до б лет и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Применение у пациентов пожилого возраста
Имеется ограниченный опыт применения препарата Ксолар у пациентов старше 65 лет. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Правила приготовления и введения раствора
При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:
1. С помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набрать 1.4 мл воды для инъекций для приготовления раствора.
2. Установив флакон с препаратом вертикально, проколоть его иглой в соответствии с правилами асептики и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата.
3. Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин.
4. Для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 мин. Для облегчения растворения в это время флакон следует вращать в течение 5-10 сек приблизительно каждые 5 мин до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в растворе инородных частиц препарат применению не подлежит.
5. После извлечения иглы перевернуть флакон на 15 сек для того, чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см3, оснащенный иглой 18 калибра с широким просветом, ввести иглу в перевернутый флакон. Поместить конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и набирать раствор в шприц. Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствориз перевернутого флакона.
6. Заменить иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для п/к введения.
7. Выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу (объемом 1.2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце.
Препарат Ксолар не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций.
Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра, избегая области высыпаний при крапивнице.
Т.к. раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5-10 сек.
Раствор для п/к введения предпочтительно использовать сразу после приготовления, поскольку препарат не содержит антибактериальных консервантов. в случае необходимости допускается хранение раствора в течение 8 ч при температуре от 2° до 8°С и в течение 4 ч в при 30°С. Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.
Атопическая бронхиальная астма
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар являются реакции в месте введения инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата, а также головную боль.
Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Частота развития побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований препарата: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (<1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит; редко - гельминтные инфекции.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к препарату.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная артериальная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, аллергический бронхоспазм; редко - отек гортани.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, диспептические явления.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
Со стороны организма в целом: иногда - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
Местные реакции: часто - реакции в месте введения инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность.
На фоне терапии препаратом Ксолар в клинической практике отмечались следующие побочные реакции (отдельные сообщения):
Со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата; в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых больных - спустя более 2 ч после введения Ксолара), сывороточная болезнь.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.
Со стороны крови и лимфатической системы: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, припухлость суставов.
В клинических исследованиях у детей в возрасте 6-12 лет были отмечены следующие побочные реакции:
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхнем отделе живота.
Оющие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение темепературы тела.
Хроническая идиопатическая крапивница
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.
Представленные ниже нежелательные явления (возможно связанные с применением препарата) отмечались у >1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.
Для определения частоты нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований препарата, были использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (<1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания:часто - назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусную этиологию, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головная боль в области придаточных пазух носа.
Со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, костн о-мышечная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышение температуры тела, реакции в месте введения инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.
Малигнизация
Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар в клинических исследованиях была сходной
с таковой в общей популяции. Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар, и в контрольной группе оценивалась <1/100. В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, и пациентов, получавших иное лечение, продолжительностью до 5 лет, не было
выявлено увеличения риска злокачественных новообразований.
У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар, зарегистрировано не было.
Тромбоэмболические осложнения
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечнососудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.
Гельминтные инфекции
Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитии гельминтных инфекций. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аллергическими заболеваниями с риском развития гельминтных инфекций при применении препарата Ксолар отмечалась небольшое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инфекций во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний).
Изменение количества тромбоцитов крови
При применении перпарата Ксолар в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального содержания, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина.
В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследований
Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью применять Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов; пациентов с повышенным риском гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям).
Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на плод, следует соблюдать осторожность при назначении Ксолара в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. В экспериментальных исследованиях на животных показано отсутствие нарушений мужской и женской фертильности при повторяющемся назначении препарата в дозах, превышающих 75 мг/кг.
Препарат Ксолар не рекомендуется для применения у пациентов с атопической бронхиальной астмой в возрасте до б лет и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, препарат Ксолар обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами.
Специальных исследований по взаимодействию препарата Ксолар с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось.
Взаимодействие препарата Ксолар с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы или хронической идиопатической крапивницы, маловероятно.
Атопическая бронхиальная астма
В клинических исследованиях препарат Ксолар широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, производными лейкотриена, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения препарата Ксолар.
В настоящее время данные по применению препарата Ксолар в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
Хроническая идиопатическая крапивница
В клинических исследованиях препарат Ксолар применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами H1- и H2-гистаминовых рецепторов), антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов на фармакокинстику омализумаба.
Применение препарата Ксолар в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.
Препарат Ксолар не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями кроме воды для инъекций.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.Срок годности - 4 года.
Препарат не следует использовать после истечения срока его годности.
Следует с осторожностью применять Ксолар у больных с нарушениями функции печени.
Следует с осторожностью применять Ксолар у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов; пациентов с повышенным риском гельминтных инфекций.
При применении препарата Ксолар, как и любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением препарата Ксолар необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.
Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям). Если лечение гельминтоза неэффективно, рекомендуется временно прекратить терапию Ксоларом.
Также как при применении всех гуманизированных моноклональных антител - производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.
Не изучалось применение препарата Ксолар у пациентов с синдромом повышенного содержания Ig Е, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.
У пациентов, принимающих гуманизированные моноклональные антитела, в т.ч. омализумаб, редко наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, являющихся отсроченным проявлением аллергических реакций 3 типа.
Проявление этих состояний обычно наступало на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, относящиеся к сывороточной болезни: артрит/артралгия, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадка и лимфоденопатия. Антигистаминные препараты и кортикостероиды могут быть использованы как в качестве профилактики, так и для лечения данной патологии. Пациенты должны быть предупреждены о возможности появления указанных симптомов и необходимости сообщения о всех случаях их развития.
После начала лечения препаратом Ксолар не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные ГКС. Дозу применяемых одновременно с Ксоларом ГКС снижают постепенно под наблюдением врача.
Содержание сахарозы в препарате не оказывает клинически значимого влияния на уровень глюкозы в сыворотке крови больных сахарным диабетом, поэтому коррекция дозы Ксолара и гипогликемических препаратов не требуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения Ксолара возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.