Комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.
Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В (ВГВ).
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитющих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.
Противовирусная активность in vitro
В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергитический эффект.
Резистентность
В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/1, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/1, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.
У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарата.
Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию)
В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата.
По состоянию на 144 неделю:
- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10.5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34.5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р <0.05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);
- ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R;
- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.
Дети
Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет не изучали.
Биоэквивалентность одной таблетки препарата в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приема препарата внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Cmax эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0.5 до 3 ч после приема натощак. Прием препарата с пищей приводил к задержке достижения Cmax тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmах тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно, при приеме пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
После в/в введения Vd эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1.4 л/кг и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0.7 и 7.2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0.01 до 25 мкг/мл.
Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-0-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5’-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.
Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь Т1/2 эмтрицитабина составляет 10 ч.
Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема Т1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.
Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением.
В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых.
Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине КК (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-70 мл/мин, нарушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг×ч/мл (23%) и 34 мкг×ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг×ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг×ч/мл (30%), 6009 нг×ч/мл (42%) и 15985 нг×ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.
Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Cmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%), а концентрация тенофовира, в период более 48 ч, повышается до 42857 нг×ч/мл (29%).
Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата. Препарат не подходит пациентам с КК <30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе.
Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз/сут приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.
Необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.
В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (%CV) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34.8%) нг/мл и 2050 (50.8%) нг×ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46%) нг/мл и 2310 (43.5%) нг×ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24.8%) нг/мл и 2740 (44%) нг×ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.
Препарат принимают внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Для оптимизации всасывания тенофовира, рекомендуется принимать препарат вместе с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки.
Лечение должен назначать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Взрослым назначают 1 таб./сут.
В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 ч от обычного времени приема дозы, пациенту следует как можно скорее принять препарат вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если прошло более 12 ч от обычного времени приема препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 ч после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 ч после приема препарата, еще одну таблетку принимать не следует.
Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется.
Пациентам с нарушением функции почек следует применять препарат только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК от 30 до 49 мл/мин. Данная коррекция дозы не подтверждена клиническими исследованиями, в связи с этим клинический ответ на лечение у данных пациентов должен тщательно контролироваться.
Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата 1 раз/сут для пациентов с незначительным нарушением функции почек.
Препарат противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, т.к. с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.
Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с нарушением функции печени, нет необходимости в коррекции дозы. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и то, что эмтрицитабин выводится с мочой, маловероятно, что потребуется коррекция дозы для препарата у пациентов с нарушением функции печени. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией BГВ, если они прекратили прием препарата, т.к. после отмены препарата есть риск обострения гепатита.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.
Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовир, что иногда приводило к нарушениям метаболизма костной ткани (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих препарат.
Применение тенофовира и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофией.
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышению риска развития побочных реакций. Редко сообщалось о панкреатите и лактацидозе, иногда с летальным исходом.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике, рассматриваемые как, по меньшей мере, возможно связанные с компонентами препарата, приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).
Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа
Эмтрицитабин
Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия1.
Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.
Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - повышение активности амилазы, в т.ч. панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия, повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - везикулярно-буллезная, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, изменение цвета кожи1.
Аллергические реакции: часто - крапивница; нечасто - ангионевротический отек4.
Прочие: очень часто - повышение активности креатинкиназы; часто - боли, астения.
Тенофовир
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия2; нечасто - гипокалиемия2; редко - лактацидоз3.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит; редко - жировая дистрофия печени3, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в т.ч. острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз2, мышечная слабость2; редко - остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам)2,4, миопатия2.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.
Прочие: очень часто - астения.
1 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.
2 Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
3 Подробное описание отдельных побочных реакций представлено ниже.
4 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n=7319).
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира.
Взаимодействия с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, т.к. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения
Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна.
Лактацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дистрофией
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы.
Дети
Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием препарата.
Пациенты пожилого возраста
Исследование применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения препаратом пациентов из этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функции почек, принимающим препарат, рекомендуется постоянный контроль почечной функции.
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Обострения гепатита после прекращения лечения
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.
Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов); период лактации; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена); одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин; одновременный прием с адефовиром; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью: пациентам с сахарным диабетом; пациентам пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет); пациентам с нарушением функции почек; одновременно принимающим другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцкловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; НПВС; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом; с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован.
Беременность
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Фертильность
Не имеется данных о влиянии препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на негативное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.
Поскольку в препарате содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении комбинированного препарата (тенофовир+эмтрицитабин). Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в стационарном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.
Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетического взаимодействия подтвердили низкую вероятность CYP450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.
Одновременное применение не рекомендуется
Препарат не следует назначать одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как ламивудин.
Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов: эмтрицитабин или тенофовир.
Препарат не следует применять одновременно с адефовиром.
Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.
Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Необходимо избегать применения препарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2).
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с комбинированным препаратом.
Другое взаимодействие
Взаимодействие между компонентами препарата и ингибиторами протеазы, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены ниже в таблице (увеличение обозначено "↑", уменьшение - "↓",отсутствие изменений - "↔", 2 раза/сут - "b.i.d." и 1 раз/сут - "q.d."). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.
| Лекарственный препарат | Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, Сmах, Cmin с 90% доверительным интервалом, если имеется (механизм) | Рекомендация относительно одновременного применения с комбинированным препаратом (200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата) |
| Ингибиторы протеазы | ||
| Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) | Атазанавир AUC: ↓25% (↓42-↓3) Сmах: ↓28% (↓50-↑5) Cmin: ↓26% (↓46-↑10) Тенофовир AUC: ↑37% Сmах: ↑34% Cmin: ↑29% | Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. |
| Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось. | |
| Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.) | Дарунавир AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑22% Cmin: ↑37% | Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в т.ч. нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек. |
| Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось. | |
| Лопинавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.) | Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ Сmах: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑32% (↑25-↑38) Сmах: ↔ Cmin: ↑51% (↑37-↑66) | Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек. |
| Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось. | |
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | ||
| Диданозин/Тенофовир | Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о несчастных, иногда летальных, случаях панкреатита и лактацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышаетфосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. | Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется. |
| Диданозин/Эмтрицитабин | Взаимодействие не изучалось. | |
Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами
Эмтрицитабин
In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию. Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина и индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.
Тенофовир
Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина или гормонального контрацептива норгестимата/этинилэстрадиола с тенофовиром не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Тенофовир+ эмтрицитабин
Совместное применение препарата и такролимуса не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Применение препарата противопоказано при почечной недостаточности с КК <30 мл/мин, а также пациентам, которым необходим гемодиализ.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции почек.
Режим, включающий три нуклеозидных аналога
Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз/сут. Ламивудин и эмтрицитабин имеют тесное структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Таким образом, те же проблемы можно наблюдать при использовании препарата с третьим нуклеозидным аналогом.
Оппортунистические инфекции
Пациенты, получающие препарат или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ- ассоциированных заболеваний.
Передача ВИЧ
Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность антиретровирусных препаратов, включая препарат, предотвращать риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь, не доказана. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.
Нарушение функции почек
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).
Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира, следует чаще контролировать функцию почек.
Пациенты с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин), включая тех, кому необходим гемодиализ
Данные о безопасности препарата в отношении влияния на функцию почек ограничены. Для пациентов с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с КК 50-60 мл/мин, получавших тенофовир в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 ч, отмечалась в 2-4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приеме препарата пациентами с КК <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих препарат с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение препарата противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме комбинированной таблетки.
Если у какого-либо пациента, получающего препарат, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л), или КК снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом у пациентов с подтвержденным снижением КК <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1 мг/дл (0.32 ммоль/л).
Не следует применять препарат при одновременном или недавнем назначении нефротоксического лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.
Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии в высоких дозах или несколькими НПВП у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Функцию почек следует контролировать надлежащим образом при совместном применении препарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибиторами протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек. У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.
Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1
Препарат не следует назначать пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.
Воздействие на костную ткань
В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника.
Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусами гепатита В или гепатита С
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.
Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.
Эффективность и безопасность препарата при хроническом гепатите В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена эффективность эмтрицитабина и тенофовира при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии у пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и вирусом гепатита В. Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют активность против вируса гепатита В. Отмена препарата у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Заболевания печени
Данные по фармакокинетике препарата и эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показало, что коррекции дозы у этих пациентов не требуется. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
У пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.
Лактацидоз
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы легкой степени со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частное и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения
In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоимунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разняться, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ в ответ на начатую антиретровирусную терапию может произойти резкое обострение гепатита, вызванное синдромом реактивации иммунитета.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат следует назначать с осторожностью в этой группе пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов следует проинформировать, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром, сообщалось о головокружении. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.