Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы. В результате ингибирования тимидилатсинтетазы происходит фрагментация ДНК и гибель клетки. Ралтитрексед транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем экстенсивно подвергается полиглютатимированию под влиянием фермента фотил-полиглютаматсинтетазы до полиглютамата, который удерживается в клетке и является гораздо более мощным ингибитором тимидилатсинтетазы. Этим обусловлено возможное повышение противоопухолевой активности ралтитрекседа, но с другой стороны полиглютатимирование ралтитрекседа может способствовать усилению токсичности вследствие задержки полиглютамата в нормальных тканях.
После в/в введения в дозе 3 мг/м2 фармакокинетический профиль имеет трехфазный характер. Cmax составляет 656 нг/мл, AUC - 1856 нгч/мл, Vss - 548 л. Связывание с белками плазмы составляет 93%. Не метаболизируется. T1/2 в β-фазе составляет 1.79 ч, в терминальной фазе - 198 ч. Клиренс - 51.6 мл/мин, почечный клиренс - 25.1 мл/мин. Выводится главным образом с мочой - 40-50%, 15% - с калом.
Полагают, что часть введенной дозы задерживается в тканях в виде полиглютаматов на длительное время.
При легких и умеренных нарушениях функции печени плазменный клиренс уменьшается менее чем на 25%.
При легких и умеренных нарушениях функции почек (КК 25-65 мл/мин) наблюдается уменьшение плазменного клиренса почти на 50%.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, анорексия, изъязвления в полости рта, запоры, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, боли в животе.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, головная боль, гипертонус и судороги мышц, нарушения вкусовых ощущений.
Дерматологические реакции: возможны алопеция и повышенное потоотделение в сочетании с зудом.
Со стороны обмена веществ: уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.
Прочие: конъюнктивит, артралгии, лихорадка, гриппоподобный синдром, возможно присоединение инфекции, сепсис.
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Перед началом лечения следует исключить беременность.
Если один из партнеров получает ралтитрексед, то следует избегать зачатия в период лечения и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.
Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м2 в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.
В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.
Непосредственно перед или во время введения ралтитрекседа не следует применять препараты, содержащие фолиевую или фолиниевую кислоту, т.к. они могут вмешиваться в механизм действия ралтитрекседа.
Опыт комбинированного применения ралтитрекседа с другими цитотоксическими препаратами отсутствует.
Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.
Ралтитрексед применяют под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Не рекомендуется применять при тяжелых заболеваниях печени. С осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функций печени.
С особой осторожностью применяют у пациентов с миелодепрессией, плохим общим состоянием или после лучевой терапии.
При применении ралтитрекседа у пациентов пожилого возраста следует иметь в виду возможность повышения риска развития токсического действия, особенно со стороны ЖКТ.
При использовании ралтитрекседа необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими средствами.
Эффективность и безопасность применения ралтитрекседа у детей не изучена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
После введения ралтитрекседа возможно снижение способности к управлению автотранспортом и скорости психомоторных реакций.