Пероральный гипогликемический препарат. Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, но быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени.
Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Тражента® увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.
В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимеперидом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак.
Применение линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию
В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина HbA1c (на 0.59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA1c составляло около 8.2%) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (снижение на 14 мг/дл (0.8 ммоль/л) по сравнению с плацебо).
Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, Cmax линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч.
Концентрация линаглиптина в плазме снижается двухфазно. Терминальный T1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный T1/2 после многократного применения линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч. При применении линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после 3-й дозы.
Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, аналогичной.
Всасывание
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин, как потенциальный индуктор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.
Распределение
Vd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30-20% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.
Метаболизм
Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.
Выведение
Преимущественный путь выведения - через кишечник. Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и с мочой 5%) при КК, примерно, 70 мл/мин.
Сахарный диабет 2 типа:
— в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или при противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
— в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами;
— в качестве трехкомпонентной комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
— в качестве двухкомпонентной комбинированной терапии с инсулином или многокомпонентной терапии с инсулином, метформином и/или пиоглитазоном и/или производными сульфонилмочевины в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.
Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут, внутрь.
Тражента® может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.
При пропуске очередного приема, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.
Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста не требуется.
Частота побочных эффектов при применении линаглиптина в дозе 5 мг была аналогичной частоте побочных эффектов при применении плацебо.
Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4.4%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3.5%).
При монотерапии линаглиптином наблюдались следующие побочные эффекты:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с производными сульфонилмочевины:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с пиоглитазоном:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Метаболические нарушения: гиперлипидемия.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
Прочие: увеличение массы тела.
При применении линаглиптина с инсулином:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином и производными сульфонилмочевины:
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Метаболические нарушения: гипогликемия.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
При применении линаглиптина с метформином и пиоглитазоном:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Метаболические нарушения: гиперлипидемия.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.
Инфекционные заболевания: назофарингит.
Прочие: увеличение массы тела.
Постмаркетинговый опыт применения:
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны пищеварительной системы: острый панкреатит.
Со стороны кожных покровов: сыпь.
— сахарный диабет 1 типа;
— диабетический кетоацидоз;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Применение линаглиптина при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Данные, полученные в доклинических исследованиях на животных, свидетельствуют о выделении линаглиптина и его метаболита с грудным молоком. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании.
При необходимости применения линаглиптина в период лактации, кормление грудью следует прекратить.
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием линаглиптина в дозе 600 мг (в 120 раз превышавшей рекомендуемую дозу) переносился хорошо. Опыта применения линаглиптина в дозе, превышающей 600 мг, нет.
В случае передозировки рекомендуется использовать обычные меры поддерживающего характера, например, удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматической терапии.
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4.
Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором.
Линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-гликопротеином транспорт дигоксина.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo
Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo,и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеином и транспортными молекулами органических катионов.
Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза/сут) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз/сут (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.
Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1.75 мг) и многократного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.
Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг/сут (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг/сут (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivoне является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.
Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократный прием 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием по 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и Cmax линаглиптина, примерно, в 2 раза и в 3 раза, соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-гликопротеина и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.
Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Cmax линаглиптина, соответственно на 39.6% и 43.8%, и к снижению ингибирования базальной активности дипептидилпептидазы-4, примерно, на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-гликопротеина, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0.25 мг/сут) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого Р-гликопротеином.
Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг/сут, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.
Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг/сут (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшегося в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина Cmax - на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3А4. Изменения дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.
Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.
Препарат Тражента® противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо.
В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.
Производные сульфонилмочевины, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины.
Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации гликозилированного гемоглобина и концентрации глюкозы натощак.
Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет
Применение линаглиптина приводило к значимому снижению гликозилированного гемоглобина A (HbA1c) (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходный уровень HbA1c составлял около 7.8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению уровня глюкозы в плазме натощак.
Кардиоваскулярный риск
Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, существенно реже, чем в объединенной группе пациентов, получавших активные препараты сравнения и плацебо (относительный риск 0.78; 95% доверительный интервал 0.55; 1.12).
Постмаркетинговый опыт применения
У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит применение препарата следует прекратить.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием головокружения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.