Нинтеданиб - тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов). Кроме того, ингибируются киназы Flt-3, Lck и Src.
Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами такими, как фактором роста эндотелия сосудов и основным фактором роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке Сmаx и 1.38 при AUCt. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.
Всасывание
Сmаx нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).
Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.
Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения Сmаx в плазме крови натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.
Распределение
Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой Vd 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45.0%. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.
Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостыо-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нин теданиба как субстрата для ОСТ-1.
Метаболизм
Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на нелепые рецепторы препарата. В дальнейшем он ппокуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 и UGT 1А10) с образованием глюкуронида.
Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.
Выведение
Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного препарата в течение 48 ч после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0.05% от величины дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [14С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% от величины дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% от величины дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).
Зависимость эффекта от экспозиции
В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.
Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетические свойства нинтеданиба у здоровых добровольцев и онкологических пациентов являются сходными. На экспозицию нинтеданиба не оказывают влияние пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести, метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип P-gp.
Популяционный анализ фармакокинетики показал умеренное влияние на экспозицию нинтеданиба факторов, представленных ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторироваиие пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска.
Возраст
Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUCt,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.
Аналогичные исследования у детей не проводились.
Масса тела
Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCt,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.
Раса
Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов-китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов-корейцев - на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия препарата эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.
Нарушения функции печени
Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности ACT и АЛТ (до 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) и концентрации билирубина (до 1.5 раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или ACT, превышавшим верхнюю границу нормы более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, превышавшим верхнюю границу нормы более чем в 1.5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.
Капсулы принимают внутрь во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.
Рекомендуемая доза препарата Варгатеф® составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.
Варгатеф® не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.
После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф® до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.
Особые указания по дозированию
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
В качестве первоначальной меры для устранения побочных эффектов рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф® до тех пор. пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе.
Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е., уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в Таблице 1. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е., если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение должно прекращаться.
Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития нежелательных явлений
| Нежелательная реакция* | Изменение дозы |
| Диарея ≥2 степени тяжести в течение более 7 дней подряд, несмотря на антидиарейное лечение или диарея ≥3 степени тяжести, несмотря на антидиарейное лечение | Рекомендуется снижение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 150 мг 2 раза/сут. При необходимости. рекомендуется повторное снижение дозы со 150 мг 2 раза/сут до 100 мг 2 раза/сут. |
| Рвота ≥2 степени тяжести и/или тошнота ≥3 степени тяжести, несмотря на применение противорвотной терании | |
| Повышение активности ACT и/или АЛТ 2 степени тяжести в сочетании с повышением концентрации билирубина ≥1 степени тяжести или повышение активности ACT и/или АЛТ ≥3 степени тяжести | |
| Другая негематологическая или гематологическая нежелательная реакция ≥3 степени тяжести |
* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Пропуск дозы
Если какая-либо доза препарата Варгатеф® пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе в ранее установленное время. Индивидуальная суточная доза не должна выходить за диапазон рекомендуемой дозы в целях компенсации пропущенных доз.
Возраст, раса и масса тела
Изменений дозирования в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.
Нарушения функции почек
Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.
Нарушения функции печени
Нинтеданиб выводится преимущественно с желчыо (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по шкале Чайлд- Пью) безопасность и эффективность нинтсданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней н тяжелой степени тяжести препаратом Варгатеф® не рекомендуется.
За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100; ≤1/10); нечасто (>1/1000; ≤1/100); редко (>1/10000; ≤1/1000); очень редко (≤1/10000).
Инфекции и инвазии: часто - абсцесс, сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений*, таких как пневмония*#; часто - фебрильная нейтропения; лейкопения*.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто - снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто - обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия; астения*#.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения#; часто - повышение АД, венозная тромбоэмболия; артериальная тромбоэмболия*#.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит; нечасто - перфорации ЖКТ*.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности ACT, АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы; часто - повышение концентрации билирубина.
Нарушения со стороны почек: почечная недостаточность*.
Нарушения со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких*#, одышка*#.
* - данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф® не доказана.
# - в клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.
Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.
Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф® в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Более высокий риск повышения активности печеночных ферментов и концентрации билирубина возможен у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым и не сопровождалось клиническими симптомами повреждения печени.
— гиперчувствительность к нинтеданибу или любому вспомогательному компоненту препарата;
— беременность и период грудного вскармливания;
— нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует);
— тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
— активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
— детский возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).
* Эффективность н безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.
В отношении противопоказаний для доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
С осторожностью
— нарушения функции печени легкой степени тяжести;
— наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда);
— стабильные метастазы в головной мозг;
— терапия антикоагулянтами;
— венозные тромбоэмболии;
— перфорации ЖКТ в анамнезе;
— пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам.
Беременность
Специальных исследований по применению препарата Варгатеф® во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и, по меньшей мере, перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.
Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф®. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом Варгатеф®.
Женщинам детородного возраста, а также мужчинам, принимающим препарат Варгатеф® следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 мес после приема последней дозы.
Грудное вскармливание
Специальных исследований о выделении ниитеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество иинтеданиба и его метаболитов (<0.5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф® кормление грудью следует прекратить.
Фертильность
В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека (250 мг 2 раза/сут), признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.
За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
Симптомы
В клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся
нежелательные явления были сопоставимы е известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений.
Лечение
Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф® и проводить симптоматическую терапию.
Индукторы/ингибиторы P-gp
Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC. в 1.61 раза, а судя по величине Сmaх, в 1.83 раза.
Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50.3%. а судя по величине Сmaх, на 60.3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба).
Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф® могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.
Активные индукторы P-gp (например, рифампиции, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Одновременное применение с этими препаратами требует тщательного анализа.
Изоферменты СУР
Изофермепты СУР принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изофермепты CYP. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.
Одновременное применение с другими препаратами
Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м2) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.
Возможность взаимодействий нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в сухом и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.
Не использовать после истечения срока годности.
С осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести.
Противопоказано применение препарата пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует).
Противопоказано применение пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует).
Желудочно-кишечные расстройства
- диарея
Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. О случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
- тошнота и рвота
В случае возникновения тошноты и рвоты рекомендовано применение препаратов с противорвотным действием, например, глюкокортикоидов, антигистаминных средств или антагонистов серотониновых 5-НТ3-рсцепторов. Несмотря на соответствующее поддерживающее лечение, могут потребоваться прерывание лечения препаратом Варгатеф®, снижение его дозы или прекращение терапии.
В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови.
Нейтропения и сепсис
Во время терапии препаратом Варгатеф®, в частности во время комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг показателей крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении.
Нарушения функции печени
Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф® не рекомендуется.
После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф®.
Особые группы пациентов
Такие показатели как возраст, масса тела и отношение к азиатской расе может привести к более высокому риску повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с несколькими факторами риска рекомендуется тщательное мониторирование показателей функции печени.
Риск развития кровотечений
Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф®, повышения частоты кровотечений не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф® у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь фон Виллебранда) не имеется.
Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2.5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф® у таких пациентов не рекомендуется.
- метастазы в головной мозг
Увеличения частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения препаратом Варгатеф®) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.
Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф® у них не рекомендуется.
- терапия антикоагулянтами
В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличения частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф® у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф® развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф®, при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.
Венозная тромбоэмболия
У пациентов, получающих Варгатеф®, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями Варгатеф® необходимо отменить.
Перфорации ЖКТ
Частота перфораций ЖК'Г в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата Варгатеф® указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. В связи с этим Варгатеф® может применяться только как минимум через 4 недели после больших хирургических вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия препаратом Варгатеф® должна прекращаться.
Нарушение заживления ран
Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В исследовании LUME-Lung 1 увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.
В отношении особых указаний для доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции но применению этого препарата.
Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами
Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось.
Во время применения препарата Варгатеф® пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.